Велма работает в секретной лаборатории над нановирусом, который должен сделать человечество менее агрессивным. Она приводит журналистку Дафну и оператора Фреда показать правду о проекте, но вирус внезапно активируется и превращает людей в монстров. Команда вместе с охранником Шэгги и его собакой Скуби оказывается в центре зомби-апокалипсиса. Классические персонажи мультфильма попадают в жёсткий постапокалиптический мир с кровью и насилием. Атмосфера напоминает «Ходячих мертвецов», но с узнаваемыми героями детства в центре событий. Мрачная перезагрузка знакомой франшизы для взрослой аудитории.